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Cell:研究发现细胞再生肝组织无肿瘤发生

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2015年8月18日讯/生物谷BIOON/--使肝脏自我修复和再生的机制一直是一个有争议的问题。现在加州大学的研究人员发现一种肝细胞比普通肝细胞更善于再生肝组织。这项研究发表在8月13日《Cell》上,这是首次鉴别“混合肝细胞,”并表明他们能够使肝组织再生且不引起癌症。虽然大多数研究是在小鼠模型中进行,研究人员还在人类肝细胞中发现相似细胞。

所有的主要器官中肝脏重生能力最高,这就是为什么许多肝脏疾病,包括肝硬化和肝炎,通常可以通过健康的捐赠者移植的肝脏而被治愈。肝脏的再生性以前认为是成体干细胞被称为肝组织中卵圆细胞。但是最近的研究得出结论,卵圆形细胞不产生肝细胞;相反,它们发育成胆管细胞。这些发现促使研究人员开始在其它地方寻找新的肝细胞作为肝脏再生的来源。

Michael Karin博士领导的这项最新研究,研究人员追踪负责补充因暴露在四氯化碳中引起的慢性肝损伤后肝细胞的细胞,暴露于四氯化碳是一个共同的环境毒素。他们发现了一个独特的位于肝脏中特定区域的肝细胞,称为门脉三连管。研究人员发现,这些特殊的肝细胞进行了大量增殖并提高了慢性肝损伤后的肝脏质量。由于这些细胞类似于正常肝细胞,但胆管特异性基因的表达水平较低,所以研究人员称之为“混合肝细胞”。

与此同时,许多世界各地的其他研究实验室正在研究如何使用诱导性多功能干细胞(iPSCs)重新填充病变的肝脏,以防止肝衰竭。

“尽管混合肝细胞不是干细胞,但是迄今为止它们似乎是拯救患病的肝脏中最有效的细胞。”Joan Font-Burgada博士说。

虽然多功能干细胞对再生医学来说有很大希望,但很难保证它们在治疗完成后就会停止增殖。因此,多功能干细胞会增加肿瘤发生的风险。为了测试混合肝细胞的安全性,Karin的团队检查了患肝癌的三种不同的小鼠模型。他们没有发现混合肝细胞引起肿瘤的任何迹象,研究人员得出这样的结论:这些细胞不会导致由肥胖诱导的肝炎或化学致癌物引起的肝癌。

“混合肝细胞不仅是最有效的修复病变肝脏的方法,也是防止通过细胞移植导致致命肝衰竭的最安全的方法。”Karin说。(生物谷Bioon.com)

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doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.026
PMC:
PMID:

Hybrid Periportal Hepatocytes Regenerate the Injured Liverwithout Giving Rise to Cancer

Joan Font-Burgada,Shabnam Shalapour, Suvasini Ramaswamy, Brian Hsueh, David Rossell, AtsushiUmemura10, Koji Taniguchi, Hayato Nakagawa, Mark A. Valasek, Li Ye, Janel L.Kopp, Maike Sander, Hannah Carter, Karl Deisseroth, Inder M. Verma, MichaelKarin

Compensatoryproliferation triggered by hepatocyte loss is required for liver regenerationand maintenance but also promotes development of hepatocellular carcinoma(HCC). Despite extensive investigation, the cells responsible for hepatocyterestoration or HCC development remain poorly characterized. We used geneticlineage tracing to identify cells responsible for hepatocyte replenishmentfollowing chronic liver injury and queried their roles in three distinct HCCmodels. We found that a pre-existing population of periportal hepatocytes,located in the portal triads of healthy livers and expressing low amounts ofSox9 and other bile-duct-enriched genes, undergo extensive proliferation andreplenish liver mass after chronic hepatocyte-depleting injuries. Despite theirhigh regenerative potential, these so-called hybrid hepatocytes do not giverise to HCC in chronically injured livers and thus represent a unique way torestore tissue function and avoid tumorigenesis. This specialized set ofpre-existing differentiated cells may be highly suitable for cell-based therapyof chronic hepatocyte-depleting disorders.