静脉注射同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞（eASCs）Cx611-0101治疗难治性类风湿关节炎

注册题目：

静脉注射同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞（eASCs）Cx611-0101治疗难治性类风湿关节炎

注册号：

NCT01663116

注册时间：

2013年2月

研究类型:

干预性研究

申请人所在单位及国别：

TiGenix S.A.U.（西班牙）

研究所处的阶段：

I、Ⅱ期临床试验

研究疾病：

类风湿关节炎

研究目的：

这是一项体细胞（eASCs）治疗的新医药产品的Ⅰb/IIa期临床试验。本研究设计了一项多中心、单盲、固定剂量递增、具有三个治疗组、安慰剂对照的研究，其目标人群是罹患难治性类风湿关节炎的患者，这些患者至少对两类抗风湿药物耐受。

研究设计：

随机平行对照研究

纳入标准：

1. 进行任何与研究相关的评估/程序之前，必须理解并自愿签署知情同意书；

2. 患有类风湿性关节炎（RA）的受试者用至少一种非生物制剂的抗风湿药（DMARD）并且至少两类生物制剂治疗无效；

3. 不限性别，签署知情同意书时年龄≥18岁；

4. 能按时接受随访，遵守协议的要求；

5. 类风湿性关节炎的诊断≥6个月；

6. EULAR DAS28 ESR的活动评分>  3.2；

7. 根据68/66关节计数，4个关节变得柔软，4个关节肿胀；

8. 可以在门诊接受治疗。

9. 如果采取甲氨蝶呤，来氟米特，或柳氮磺吡啶，必须已接受稳定的剂量治疗至少16周（口服甲氨蝶呤≤25毫克/周;肠胃甲氨蝶呤≤20毫克/周;来氟米特≤20毫克/天;柳氮磺吡啶≤3克/天），并且在治疗研究开始的至少4周前。（具体参见7.5节）。在治疗研究开始的至少4周前和整个研究过程中，其余部分的抗风湿药物（DMARDs）治疗（金盐等）维持在稳定的剂量（具体参见7.5节）。

10. 如果服用口服皮质类固醇激素，必须在筛查的至少1个月前使用稳定剂量的泼尼松≤10毫克/天或稳定剂量的类似物（参见7.5节）；

如果服用NSAIDs的，必须在稳定的剂量至少2周前的筛选和直到他们完成了第24周的考察访问。（参见7.5节）。

11. 在研究过程中直至研究药物的最后一次给药至少28天后，男性受试者（其中包括做过输精管切除术的受试者）在进行可能导致怀孕的活动中必须同意使用避孕屏障（乳胶避孕套）。

12. 在筛选时有生育能力的女性尿妊娠试验必须为阴性，而且在研究过程中直至研究药物的最后一次给药至少28天后，女性受试者在进行可能导致怀孕的活动中必须愿意采取节育措施。生育能力的女性指的是性成熟的：1）未做过子宫切除术（手术切除子宫）或双侧卵巢切除术（手术切除双侧卵巢）或2）至少连续24个月有正常月经。

排除标准：

1.      研究开始的一定时限前接受过下列生物制剂的治疗：

英夫利昔单抗：8周

依那西普：2周

阿达木单抗和certolizumab：4周

阿贝西普、托珠单抗和戈利木单抗：8周

利妥昔单抗：6个月

Anakinra：3天

在研究治疗开始之后最初12周内不允许使用生物制剂进行治疗。因此，受试患者应遵守上面指出的时期，并在规定的期限应该不会接收到任何生物制剂。

2.       存在严重出血或血栓形成性疾病；

3.       已知肺栓塞或已知继发性的抗磷脂综合征病史；

4.       在研究之前2年内接受过以下药物治疗：抗癌治疗（例如烷基化剂，抗代谢物，嘌呤类似物，单克隆抗体治疗恶性肿瘤）；

5.       研究治疗开始之前4周内接受关节内，肌内或静脉内使用糖皮质激素；（参见7.5节）。

6.       过去或当前患恶性黑色素瘤；

7.       过去或当前患恶性肿瘤;除外宫颈原位癌，非侵袭性的基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱肿瘤（Ta和Tis）且完全缓解期超过10年。在淋巴瘤或乳腺癌患者，将完全缓解期超过20年；

8.       其他自身免疫性疾病，先前的或当前除外类风湿性关节炎的炎性关节疾病，当前活动的或反复发作的细菌、病毒、真菌或其它感染，包括但不限于：杆菌和非典型分枝杆菌病，胸片及临床表现明显异常，HBV和HCV感染，和反复发作的带状疱疹等；

9.       需要全身治疗的慢性或持续活动性感染性疾病，包括但不限于：慢性肾感染，慢性肺部感染，支气管扩张，结核分枝杆菌感染（TB）和活动性乙型肝炎和丙型肝炎。对于潜伏期的TB的筛选，是根据中心或本地指导的通常做法，在去年进行的试验已被公认，根据患者病史，研究者排除了最后一次筛选当月的接触高风险。如果患者最近一次胸部X射线（入组研究的一个月前），并没有临床证据或病史提示近期接触，那么也不需要重复测试；

10.  受试者有潜伏期结核的迹象，如果他们根据当地的指导方针至少一个月前已经开始治疗，那么就可以纳入研究；

11.  从筛选开始的六个月内罹患临床上严重的心脏疾病，包括不稳定型心绞痛，急性心肌梗死，NYHA分级超过II级的充血性心力衰竭；

12.   严重的、并发的、控制不良的疾病，包括但不限于：肾、肝、血液系统、胃肠、内分泌、肺、神经系统、脑精神疾病、或脱髓鞘疾病；

13.  严重的脑血管病史；

14.  先天性或获得性免疫缺陷患者；

15.  人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性；

16.初筛的实验室指标如下：

血红蛋白<5.6毫摩尔/升（9.0克/分升）；

嗜中性粒细胞<1.5×10（9）/升；

白细胞<3.0×10（9）/升；

血小板<100×10（9）/升；

血清IgG <正常（LLN）的下限；

丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常上限（ULN）的1.5倍；

总胆红素> 2毫克/分升；

门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 1.5倍正常值上限；

碱性磷酸酶（ALP）> 2倍正常值上限；

肌酸酐> 133毫摩尔/升（1.5毫克/分升）；

17.丙型肝炎病毒（HCV）感染的血清学证据；

18.的乙型肝炎病毒（HBV）感染的血清学证据是基于HBsAg，抗HBc抗体，抗HBs抗体检测：

乙肝表面抗原阳性者被排除在外；

乙肝表面抗原阴性，但抗-HBc和抗-HBs抗体阳性的受试者有资格参加；

乙肝表面抗原和抗-HBc抗体阴性，但抗-HBs抗体阳性的受试者有资格参加；

乙肝表面抗原和抗-HBs抗体阴性，但抗HBc抗体阳性的受试者，他们需要检测HBV DNA，如果阳性则被排除在外；

19.  基线值检测开始的8周前接受过任何疫苗（减毒活疫苗或死疫苗）接种；

20.筛查前4周内曾接受任何非市场化的药物或试验性治疗；

21.目前参与任何其他干预性的临床研究；

22.已知或怀疑不能够遵循研究方案的受试者（例如酗酒，药物依赖或心理障碍）；

23.无法进行MRI检查（例如植入了心脏起搏器，接受过髋关节置换手术或患有严重的幽闭恐惧症）；

24.不能进行放射性检查；

25.已知对抗生素、HSA、DMEM、牛源材料，钆（MRI造影剂）和乳酸林格氏液过敏；

26.怀孕和哺乳期；

27.任何其他情况下，首席研究员认为患者不适合参与本研究。

研究实施时间：

2011年3月-2013年1月

试验现状：

完成

受试者例数：

53

受试者年龄及性别：

>18岁，性别不限

测量（评价）指标：

不良事件和严重不良事件数量的发生情况；ACR20患者/  ACR50患者/  ACR70患者的分布情况；关节肿胀、关节压痛、医生总体评价、患者总体评价、疼痛评分、血沉、C反应蛋白、HAQ评分。

组别

干预措施

试验组：

第1组：第1、8、15天分别进行1X10⁶/kg  ASCs细胞治疗

第2组：第1、8、15天分别进行2X10⁶/kg  ASCs细胞治疗

第3组：第1、8、15天分别进行4X10⁶/kg  ASCs细胞治疗

安慰剂对照组

第1组：第1、8、15天分别注射20毫升乳酸林格氏液

第2组：第1、8、15天分别注射40毫升乳酸林格氏液

第3组：第1、8、15天分别注射80毫升乳酸林格氏液